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[바이오스펙테이터]파멥신, 타니비루맵 `임상개발 포지셔닝` 근거한 자신감
Date 2018-05-17 Hit 767
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타니비루맵 `임상개발 포지셔닝` 근거한 자신감



바이오스펙테이터 김성민 기자

http://biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=5413


타니비루맵 호주 임상2a상 결과는? 이에 근거해 치료제 없는 아바스틴 투여후 재발한 교모세포종(GBM) 환자를 타깃 미국 임상2상 계획, FDA로부터 ODD 승인...키트루다+타니비루맵 병용요법 재발성 교모세포종 및 전이성 삼중음성 유방암 대상 호주 임상1b상 계획
 


▲유진산 파멥신 대표


“파멥신의 타니비루맵(TTAC-0001, Tanibirumab)은 아바스틴 투여후 재발한 교모세포종(GBM) 환자를 타깃한다. 마땅한 치료대안이 없는 환자군으로 아바스틴은 생존기간 연장효과는 없지만 뇌부종 완화하는 작용으로 미국 식품의약국(FDA)으로부터 지난해말 승인받으면서 재발성 교모세포종 환자에서 유일하게 허가받은 약물이다. 호주 임상2a상에서 타니비루맵은 아바스틴과 상이한 뇌부종 완화 패턴을 보이는 것을 확인했으며, 높은 안전성 및 생존기간 연장효과를 확인했다. FDA으로부터 희귀의약품 지정을 받을 수 있었던 이유다. 타니비루맵의 또 다른 잠재력은 PD-1/L1 등 면역관문억제제와의 병용투여에 있다. 타니비루맵이 타깃하는 혈관생성인자는 최근 종양미세환경에서 그 역할이 새롭게 규명돼 주목받고 있다. 글로벌에서 PD-1/L1 약물과의 병용임상만 40건 이상 진행되는 이유로 시너지 효과가 입증되고 있다.”

유진산 파멥신 대표는 타니비루맵이 확실한 포지셔닝을 가진다고 강조했다. 파멥신은 글로벌 임상에 박차를 가하고 있다. 올해 하반기에 3개의 임상을 개시한다는 목표다. 먼저 타니비루맵+키트루다(Keytruda, pembrolizumab) 병용요법으로 재발성 교모세포종, 전이성 삼중음성유방암(metastatic TNBC) 환자를 대상으로 각각 호주 임상1b상을 진행할 계획이다. 전이성 TNBC 환자는 다른 장기, 골수, 뇌 등으로 암이 전이된 환자로 현재로서 치료제가 없어 의학적 미충족수요가 높은 실정이다. 한편 단일요법으로는 아바스틴을 투여한 후 진행병변(PD, progress disease)을 보이는 재발성 GBM 환자를 대상으로 미국 임상2상을 계획하고 있다. 파멥신은 다음달 초에 규제당국에 3개의 임상을 진행하기 위한 임상승인신청서를 제출할 계획이다.

올해는 파멥신에 의미가 큰 해이기도 하다. 타니비루맵의 긍정적인 임상2a상 결과가 도출되면서 일련의 성과가 잇따르고 있기 때문. 파멥신은 올해 2월에는 미국 제약회사 머크(MSD)와 재발성 뇌종양 및 전이성 삼중음성유방암환자를 대상으로 한 타니비루맵 및 키트루다(Keytruda, pembrolizumab) 병용요법 공동임상연구 관련 협약을 체결한 바 있다. 협약에 따라 파멥신은 MSD로부터 병용투여 임상에 필요한 키트루다를 무상으로 공급받는다. 머크는 환자 한명당 3년간 약물을 지원하며, 약물공급을 지원하는 환자수에는 제한이 없다. 파멥신은 머크와 임상개발위원회(clinical development committee)을 만들어 임상프로토콜 디자인부터 개발까지 공동으로 진행하게 된다.

타니비루맵은 곧 임상에 들어가는 교모세포종 적응증에서 미국 식품의약국(FDA)로부터 희귀의약품 지정(Orphan Drug Designation)을 받았다. 향후 임상개발 및 상업화를 가속화할 수 있는 혜택이 주어진다. 파멥신은 차세대 면역항암제 파이프라인로 VISTA 항체, CD47/PD-1 이중항체 및 Angiopoietin 항체 등의 연구에도 속도를 내고 있다.

이러한 성과를 바탕으로 파멥신은 글로벌 임상에 속도를 내기 위해 올해 코스닥 IPO(기업공개)에 도전한다. 파멥신은 지난달 30일 기술평가신청서를 제출한 상태다.

◇종양미세환경내 ‘새로운 역할’ 규명되고 있는 VEGF…”면역관문억제제와 병용투여 40건 이상 진행”

타니비루맵은 혈관내피성장인자(VEGF)의 수용체인 ‘KDR(혹은 VEGFR-2)’에 결합하는 인간항체다. 암세포가 분비하는 VEGF는 혈관 내피세포 표면에 존재하는 KDR에 결합, 혈관형성 및 성장을 촉진한다. 이에 KDR 저해제는 신생혈관형성을 억제함으로써 암세포 증식과 전이를 막는 원리다.

유 대표는 “이러한 작용은 빙산의 일각에 불과하다”며 “최근 몇년에 걸쳐 제넨텍, 로슈, 하버드 등의 연구팀은 VEGF 길항제가 여러타입의 면역세포에 작용해 종양억제적 환경을 극복하도록 돕는다는 사실을 연구를 통해 증명하고 있다”고 강조했다.

최근 면역항암제 분야에서 종양미세환경을 형성하는 주요 인자로 VEGFR, HGF, Angiopoietin 등의 혈관생성인자가 중요하게 거론되고 있다. 산소가 부족한 상황에서 종양조직은 과량의 다양한 혈관생성인자를 발현시키게 되고, 이들은 기존 혈관으로부터 종양 주위로 종양혈관(tumor vasculature)의 생성을 매개한다. 종양혈관 형성은 고형암에서 가장 두드러지는 특성으로 기능적, 구조적으로 모두 비정상적인 상태다. 일차적으로 종양혈관은 종양세포 성장에 필수적인 산소, 포도당 등을 공급하는 역할이 있지만 종양미세환경 내에서 면역억제적 환경을 조성하는 역할을 한다.

혈관생성 인자는 첫째 그 자체가 면역억제적 인자로 작용해 선천성 면역세포의 작용을 억제한다. 혈관생성 인자는 종양미세환경에서 선천성 면역과 후천성 면역을 매개하는 수지상세포(DC, dendritic cell)의 성숙 및 기능을 억제하며 반대로 면역억제세포인 MDSC가 증식하도록 유도한다. 둘째 항암작용에 핵심적인 역할을 하는 CD8+ TILS 세포의 종양내 침투는 억제한다. 반면 면역을 억제하는 조절 T세포(Treg, regulatory T cells)를 종양미세환경으로 끌어드리며, 증식을 유도한다. 마지막으로 암줄기세포(cancer stem cell), 전이세포의 작용은 촉진한다.

따라서 VEGF 억제제 등의 혈관생성 저해제를 처리하는 것은 면역억제적 환경을 극복하고, 망가진 혈관을 원래의 상태로 돌려놓는 혈관정상화(vessel normalization)를 통해 면역작용이 활발하게 일어나도록 유도하겠다는 원리다. 이러한 접근법이 유용한 이유는 현재 환자에서 면역관문억제제의 반응이 20~30%에 국한된 이유로 중요하게 언급되는 것이 T세포의 침투를 막는 종양미세환경의 면역억제적 환경이기 때문이다. PD-1 항체 등의 면역관문억제제는 종양미세환경내 T세포의 활성을 억제하는 브레이크를 제거해 활성을 높이는 원리다. 그런데 애초에 종양미세환경으로 면역세포들이 종양에 침투하지 못하기 때문에 약물효능을 기대할 수 없다는 논리. VEGF 억제제와 면역관문억제제를 병용투여하는 근거다.

현재 글로벌에서 진행되고 있는 PD-1/L1 항체의 병용투여 임상만 하더라도 1000건 이상이 진행되고 있는데 그중 가장 빈도가 높은 병용투여 타깃으로 VEGF 계열(43건)은 4번째를 차지하고 있다.다른 타깃(1~3위)으로는 CTLA-4(251), 화학치료제(170), 방사성치료제(64)가 있다(10.1093/annonc/mdx755).

범위를 좁혀 시판된 면역관문억제제로 글로벌에서 진행하고 있는 이들 약물의 병용투여 임상을 보면 22개의 병용조합으로 38건이 진행되고 있다(clinicaltrials.gov, 2018.01 기준). 각 약물별로 보면 로슈의 테센트릭 11건(병용조합: 4), 머크-화이자의 바벤시오 2건(2), 아스트라제네카의 임핀지 2건(2), BMS 여보이 3건(2), 옵디보 5건(4), 머크의 키트루다는 15건(9)이다. 신장암(RCC), 고형암을 타깃하는 프로젝트가 주를 이루며 교모세포종에서는 키트루다+아바스틴, 임핀지+아바스틴의 병용요법 2건이 임상2상 단계에 있다.


▲시판된 면역관문억제제로 글로벌에서 진행하고 있는 이들 약물의 병용투여 임상을 보면 22개의 병용조합으로 38건이 진행되고 있다(clinicaltrials.gov, 2018.01 기준).


긍정적인 병용투여 임상결과도 도출되고 있다. 신장암에서 VEGF 약물과 PD-1 항체를 병용투여했을 때 약물에 따라 30%에서 최대 60%에 가까운 약물반응성(ORR)이 확인되고 있다.

여기서 한가지 궁금증이 생긴다. 현재 머크가 키트루다로 진행하고 있는 병용투여 임상 건수가 가장 많은데도 불구하고 파멥신에 병용투여 임상에 필요한 키트루다를 제공하는 이유는 뭘까? 유 대표는 “결정적인 근거는 임상2b상에서 도출된 약물 안전성이었다”며 "병용투여 시너지는 약물효능 뿐만 아니라 안전성도 반영되는데 임상 1, 2상에서 타니비루맵의 부작용은 1~2등급에 그쳤다”고 강조했다.

기존의 아바스틴, 사이람자, 젤트렙 등 VEGF 길항제(antagonist) 약물투여에 따라 나타나는 3등급 이상의 부작용으로 고혈압(hypertension), 출혈(hemorrhage), 위장관/폐의 천공(iperforations), 단백뇨 배출(proteinuria) 등이 있다. 또한 키트루다 자체의 부작용도 존재하기 때문에 두 약물의 병용투여에서 부작용에 대한 우려가 있다는 것. 반면 타니비루맵은 임상 1, 2상에서 높은 안전성을 확인했다.

◇호주 임상2a상 결과…”높은 안전성 및 생존기간↑ 효과 입증, 바이오마커로 KDR 가능성”

호주에서 진행한 임상2a상은 12명의 재발성 교모세포종(rGBM, recurrent GBM) 환자를 대상으로 다기관에서 수행했다(NCT03033524). 일반적으로 교모세포종(primary GBM) 환자의 생존기간은 14~15개월 미만으로 표준치료법으로 Temodal+방사선치료를 받는다. 약물투여 후 재발한 경우 생존기간이 4~5개월로 더 짧다.

임상2a상은 3개의 arm으로 구성된 open-label, 용량증량(dose-escalation) 시험이다. 한 사이클은 다음과 같이 구성된다. 먼저 8mg/kg의 타니비루맵은 4주동안 d1, d8, d15가 된 시점에 투여된다. 이후 3등급 이상의 부작용 및 모세혈관종(hemagiomas)이 확인되지 않으면, 두번째 arm에서 용량을 12mg/kg까지 올려서 4주동안 d1, d8, d15가 된 시점에 약물을 투여된다. 마찬가지로 앞선 기준을 적용해 안전성 이슈가 없으면, 세번째 arm에서는 환자를 대상으로 4주동안 매주 간격으로 일 회씩 약물을 투여한다.

1차 평가변수로는 안전성, 2차 평가변수로는 투약후 6개월이 된 시점에서의 무진행생존기간(PFS), 전체반응률(ORR), 질병통제률(DCR), 전체생존기간(OS)이 평가됐다.

그 결과 25%(3/12) 환자에서 15개월까지 안정병변(SD)이 나왔다. 중간 무진행생존기간은 56일이다. 유 대표는 "중간 생존기간은 208일이었으나 결과보고서 작성을 위한 데이터베이스 잠금 이후에 분석한 추적관찰에서 최대 500일 이상 생존하는 환자가 환인됐다"고 강조했다.


▲호주 임상2b상 무진행 생존기간(PFS)


이상반응은 주로 1~2 등급 사이로 높은 안전성을 보였으며, 흔하게 나타나는 부작용으로 75%의 환자에서 2등급 이하의 피부 혈관모세종이 관찰됐다. 기존 VEGF 계열 약물에서 보이는 고혈압, 출혈, 위장관/폐의 천공, 단백뇨 검출 등은 관찰되지 않았다.

이러한 결과는 이전에 진행한 임상결과와도 일치한다. 과거 파멥신은 진행성 및 재발한 고형암 환자를 대상으로 한 타니비루맵의 임상1상에서 안전성을 확인했다. 당시 60%의 환자가 안정병변(stable disease) 반응을 보였으며, 8개의 코호트에서 최대 24mg/kg의 타니비루맵을 투여했을 때 용량제한독성(DLT)이 관찰되지 않았다. 또한 PK/PD 스터디에서 약물투여에 따라 VEGF-A, sVEGFR-2, PlGF 바이오마커 발현이 높아지는 것을 관찰했다. 주요 부작용으로는 1~2등급의 가역적 피부모세혈관종(reversible capillary hemangioma), 화농성육아종(pyogenic granuloma)이 57.6%(15/26)의 환자에서 나타났다.

약물 안전성에 근거해 향후 약물 투여군도 넓어질 수 있을 것으로 예상된다. 유 대표는 “타니비루맵의 높은 안전성을 보고 스탠포드 의료진은 소아암환자들에게도 투여가능 할 것이라는 의견이 있었다”며 “실제 소아암에서 사망률 1위를 차지하는 것은 뇌암이다”고 말했다.

타니비루맵의 바이오마커 연구도 진행하고 있다. 유 대표는 “교모세포종 치료가 어려운 가장 큰 이유 중 하나는 종양의 종양 이질성(heterogenous) 때문인데 환자 간에도 subtype이 매우 다양하다는 어려움이 있다”고 설명했다. 그 예로 종양세포에서 HGF c-met. EGFR FDGER 등 인자에서 여러 타입의 변이가 생기면서 병기진행을 촉진한다.

파멥신이 잠재적으로 생각하는 바이오마커는 KDR 과발현이다. 임상2a상에서도 높은 약물 효능을 보인 재발성 교모세포종 환자의 사후조직을 관찰했을 때 높은 KDR 발현을 확인했다. 유 대표는 “현재까지 결과로 봤을 때 KDR 발현이 높은 환자에서 항암효능이 우수할 것으로 예상한다”며 “궁극적으로 바이오마커를 기반으로 한 임상개발을 해야 된다”고 강조했다. KDR을 타깃하는 기전적인 장점은 또 있는데 신혈관생성 억제효과 외에도 종양조직에서 가장 큰 부분을 차지하는 stromal cell이 KDR을 높게 발현하기 때문이다. 추가적인 항암효능을 기대할 수 있다.


▲약물 반응률이 가장 우수했던 환자 샘플, KDR2가 높게 발현하고 있는 것이 관찰됐다. (2017 SNO 포스터 발표자료).


◇아바스틴 불응성/저항성 환자 타깃하는 근거

유 대표는 “교모세포종 환자는 이미 혈뇌장벽(BBB)이 상당부분 허물어진 상태로 BBB 통과이슈는 없었다”며 “아바스틴은 OS에 유효성이 없는 반면 타니비루맵은 25%에서 생존기간을 늘린 것을 확인했다”고 말했다. 아바스틴이 FDA로부터 뇌부종을 완화하는 효능으로 재발성 교모세포종 치료제로 승인 받았다.

그럼 파멥신이 아바스틴을 투여한 후 다시 병기진행이 되는 환자를 타깃하는 이유는 뭘까? 호주 임상을 진행한 Anna Nowak 임상의는 MRI 이미지 촬영에서 확인한 결과, 아바스틴이 듣지 않는 환자에 타니비루맵이 반응한다는 것을 관찰했고 아바스틴 불응성 환자에 타니비루맵을 처방하는 시도를 권고했다. 타니비루맵과 아바스틴이 뇌부종을 조절하는 패턴이 달랐던 것. 파멥신은 아바스틴 불응성/재발성 교모세포종 환자를 임상대상군으로 염두하게 된 계기다. 현재 이에 대한 특허출원을 한 상태다.

유 대표는 같은 VEGF/VEGFR 저해제임에도 불구하고 이러한 차이가 생기는 이유를 메커니즘 차이로 설명했다. 유 대표는 “뇌부종을 가진 뇌암 환자의 종양에서 가장 높게 발현되는 인자가 VEGF다”며 “아바스틴은 리간드인 VEGF-A에 결합하는 반면 타니비루맵은 수용체에 결합해 VEGF-A, C, D의 여러 타입을 막는다는 장점이 있다”고 설명했다.

유 대표는 타니비루맵이 타깃하는 시장에 대해 “아바스틴과 경쟁하는 개념이 아니라 환자의 상태에 따라 약물을 바꿔 사용할 수 있는 개념이다”며 “의사, 환자에게 아바스틴 외에 다른 옵션이 생긴다는 의미가 있다”고 말했다.


▲MRI 촬영을 통해 환자에서 타니비루맵 투여에 따라 뇌부종이 완화된 것을 관찰(화살표 참고).


◇파멥신 TNBC 적응증 선택한 근거…”사이람자 비교 교차반응성 갖는다는 장점가져”

파멥신이 재발성 교모세포종 외에 삼중음성유방암(TNBC)을 타깃하는 근거는 전임상에서 확인한 아바스틴 대비 높은 항암효능이다. 전임상 동물실험이 가능하다는 것은 타니비루맵이 갖는 차별성이기도 하다. 경쟁물질인 사이람자와 비교했을 때 높은 안전성 외에 다양한 종에서 교차반응성(cross-reactivity)을 갖기 때문. 사이람자는 위암, 비소세포폐암, 전이성 대장암 적응증에서 FDA 승인을 받은 치료제다. 타니비루맵은 인간 뿐만 아니라 쥐 유래의 VEGFR-2에만 결합 가능하나 사이람자는 인간유래 VEGFR-2에만 결합 가능하다. 이러한 특성은 임상 전에 여러 암종에서 항암효과를 테스트하는데 유리하게 작용할 수 있는 것이다. 실제 사이람자는 동물실험 없이 임상으로 돌입했기에 여러 적응증에서 임상실패를 경험하고 있다.

파멥신은 TNBC Orthotropic 모델에서 아바스틴 대비 항종양 효과를 확인했을 때 종양성장 억제효과는 △타니비루맵(10mg/kg), △타니비루맵(2m/kg), △아바스틴(10mg/kg), △대조군(vehicle) 순으로 높았다. 그밖에도 대장암, 폐암, 교모세포종 등에서도 아바스틴 대비 높은 항암효능을 확인한바 있다.


▲타니비루맵 vs 아바스틴, TNBC Orthotropic 데이터


◇Next 파이프라인, 면역관문억제제 VISTA 항체의 동물 데이터는?

파멥신은 후속 파이프라인으로 VISTA(V domain-containing Ig suppressor of T-cell activation) 를 타깃하는 ‘PMC-309’ 인간항체 연구에 속도를 내고 있다. 유 대표는 “현재까지 시판된 면역관문억제제가 주로 T세포를 겨냥했다면 VISTA는 대식세포 등의 골수성세포를 주로 타깃한다”고 설명했다. VISTA는 ALL, CLL, MM 조직에 높게 발현된다. VISTA의 결합 파트너는 아직 알려져 있지 않지만 VISTA 자체가 리간드 혹은 수용체로 존재하며, 모두 면역억제 작용을 한다.

VISTA는 T세포, 골수성세포에 발현해 작용을 억제하는 면역관문분자로 작용한다. 특히 VISTA는 성숙한 CD11b 발현이 높은 골수성세포 유래 항원제시세포(mature CD11b high myeloid-derived APCs)에 높게 발현하며, CD4+, CD8+ T세포, 조절 T세포(Treg)에는 상대적으로 낮게 발현한다고 알려져 있다. 특히 여러 종양모델에서 VISTA는 종양침투성 골수성세포(tumor-infiltrating myeloid cells)에서 주로 발견된다.

PMC-309의 가능성을 보여주는 T세포 활성화 및 종양억제 효능 데이터를 살펴보자. 건강한 일반인이 제공한 말초혈액(PMBC)에 경쟁물질과 PMC-309의 처리에 따른 IFN-γ를 측정해 T세포 활성화를 확인했다. IFN-γ 농도는 항체처리 후 5일후에 확인했다. 그 결과 경쟁물질과 비교해 PMC-309 투여군에서 INF-γ 발현이 유의미하게 증가한 것을 확인했다.

장점은 또 있다. VISTA는 PD-1/L1 신호전달과는 비중복적(non-redundantly)으로 T세포에 작동하기 때문에 병용투여 가능성이 높다는 것. 이전 연구에서 PD-1이 높게 발현된 종양모델에서 VISTA 항체는 종양발달을 억제하는 것을 확인했다. 두 신호전달과정을 경우 시너지 효과를 기대하는 이유다. 실제 유방암모델(PBMC grafted breast cancer model)에서 26일이 된 시점에서 종양크기를 비교했을 때 △PMC309+PD-1 병용, △PMC309, △PD-1, △경쟁물질, △대조군(PBS) 순이었다. 즉 종양모델에서 PMC309가 경쟁물질 대비 더 우수한 항종양 효과를 나타냈으며, PD-1 항체와 시너지 효과가 있음을 보여준다.


▲VISTA 항체(PMC309) 데이터


VISTA 타깃 항체는 글로벌에서도 아직 개념입증(POC, Proof of concept) 단계에 있다. 선두주자로 J&J가 고형암 환자를 대상으로 JNJ-61610588로 지난해 임상에 돌입했지만 올해 3월 임상을 중단했다. Curis/Aurigene이 고형암, 혈액암 환자를 대상으로 VISTA/PD-L1을 이중 억제하는 저분자화합물인 ‘CA-170’으로 임상1상을 진행하고 있다. Igenica의 ING-381는 비임상 단계에 있다.

한편 PMC-309은 올해 2월 범부처 과제로 선정돼 항체 최적화, 항암활성 및 비임상 초기 예비독성 연구비를 지원받는다.

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